为什么抗生素使得动物们更肥更胖？我们打算在实验室里模拟出农场动物体重与身高的增加，然后分析这一现象发生的机理。要解答这个问题需要一个相当规模的团队。幸运的是，我遇到了多位科学家，他们发挥了关键作用：周义盛 (Ilseung Cho)是一位肠道方面的实习医生；劳瑞•考克斯 (Laurie Cox)是一位研究生，她的研究课题以小鼠为模式生物，自14岁起，她就在父亲的公司里培养细菌，为医院的细菌实验室提供样品；还有一位大学生耶尔•诺贝尔(Yael Nobel) o没有这些人的聪明才智与兢兢业业，我的假说无法得到检验。与此同时，许多人也加入了探索的行列，包括暑期来进行独立研究的高中生和大学生，还有来自世界各地的访问学者。
       2007年，经过了多次尝试，我们终于建好了模型。于是我们开始了第一批完整的实验：在喂食小鼠的饮用水里添加4种低于临床治疗剂量的抗生素，完全模拟牧场里的做法。我们称之为亚临床剂量浓度抗生素处理实验(subthera- peutic antibiotic treatments, STAT) o 我们的实验只在雌性小鼠中进行，因为它们不像雄性那样剧烈反抗，使得工作更容易进行。最初的结果并不令人振奋：亚临床剂量抗生素处理小鼠与对照组之间并无体重的差异。
       当周义盛的研究课题委员会得知小鼠的体重并未增加的 时候，一位专家问道：“它们的身体组成有没有变化?"他问的是脂肪、肌肉及骨骼含量。我们一头雾水。
       “你们为什么不进行DEXA分析呢?”他问道。
       DEXA是什么？它是双能量X射线吸收骨质密度仪 (Dual-energy X-ray absorptiometry) o DEXA分析是用来检测女性骨质并预防骨质疏松症的一项测试，但同样可以检测身体内脂肪及肌肉含量。
       事后来看，这个建议至关重要。我们发现，4组亚临床剂量抗生素处理小鼠比对照组的脂肪含量高15%,这个差别不可能是随机事件。
       这是我们得到的第一份证据，它表明抗生素改变了代谢，并影响了身体组成。亚临床剂量抗生素处理小鼠合成了更多的脂肪，但肌肉含量与对照组相当。我们还获得了一个意外发现：从第7周开始，也就是摄入抗生素3周之后，小鼠骨骼的生长速度明显加快。更多的骨骼形成暗示着它们将长得更大、更长、更高。但是到了第10周，所有小鼠的骨骼质量都差不多了。也就是说，抗生素对骨骼的影响仅在早期比较明显。在本书后面，我将提到后续实验，我们发现了，某些对骨骼的影响是终身性的。再一次，这种效果并不局限于某一种抗生素——如果它果真如此，那我们也许会认为这是该抗生素的副作用，但是这种效果在所有的抗生素里都有出现。我们的工作支持了下述观点：除了更好的营养与清洁的水源，抗生素的使用可能也促进了人类身高的增长。
       现在，我们有了证据表明亚临床剂量抗生素处理改变了早期发育。不过，我们依然没有理解这些变化发生的机制。添加的抗生素如何影响了发育呢？什么使得动物们发胖•而早期骨骼迅速生长？我们推测，药物可能改变了肠道微生物的组成。因此，我们首先观察的是小鼠的粪便。粪便代表了肠道活动的终产物，而且我们可以每天都对每只小鼠的粪便进行单独取样。这些粪样方便了我们对同一批小鼠进行追踪，并对不同抗生素处理(包括无抗生素处理)或者不同饮食的小鼠进行比较。
我们同样研究了结肠上端，也就是盲肠里的微生物。当然，这需要牺牲掉小鼠。盲肠的成分对我们的研究非常重要，因为它可以告诉我们哪些微生物在体内生活着，而不仅仅是在排出的粪便里。由于必须通过外科手术才能进行盲肠取样，每只小鼠只有一次取样的机会，取样之后，小鼠就牺牲了。在小鼠与人体里，大多数的肠道物质，无论是在结肠里还是在粪便里，都是未消化的纤维、水分和细菌。DNA几乎都是细菌的。我们进行了16S核糖体RNA (16S rRNA)分 析，以期获得全部细菌的组成信息。
所有的细菌都包含编码16S rRNA的基因，这样才能组 装成完整的核糖体来合成蛋白质。虽然所有的细菌都具有这些基因，但是不同种类细菌的基因序列中却彼此不同。举例而言，大肠埃希菌的16S rRNA基因与金黄色葡萄球菌的 16S rRNA基因就不同，这反映的是演化历程中的差异。通过测序，我们可以获得所有细菌的16S rRNA基因序列，从而知道“谁在那里”。这类似于在纽约或者芝加哥进行人口普查，我们可以询问有多少教师、律师、警察、学生等等。 在这里，我们询问的是梭状芽泡杆菌、类杆菌属、链球菌属等数千种细菌各有多少。基于这些普查结果，我们便可以回答一系列重要的问题。
       首先，亚临床剂量抗生素处理改变细菌的多样性了吗？换言之，接受了抗生素处理的小鼠与对照组小鼠相比，体内的微生物多样性是否一样？虽然两份样品里可能都会有许多的教师、学生和警察，因为这些职业非常普遍——但两份样品里是否也具有同样多的公证人、钢琴调音师等稀有职业？还是说，这些稀有职业已经不见了？
我们发现，亚临床剂量抗生素处理对微生物多样性并没有明显的作用，这可能是由于剂量太低。接着刚才的职业类比，在亚临床剂量抗生素处理组与对照组中有同样数目的 “职业”。
       不过，微生物群系的组成呢？继续借用职业的类比，教师、警察与不同职业之间的相对比例是否有差异呢？我们可以进行人口统计来回答这个问题。比如说，我们可能预期纽约与芝加哥在职业分布上更接近，而德黑兰或者北京的职业分布差别要大得多。在肠道微生物组里，我们发现的正是后者。
由此，事情变得有趣起来。亚临床剂量抗生素处理改变了肠道微生物群系的组成，粪便样品及盲肠样品都支持这一发现。无论是正常剂量的抗生素，还是亚临床剂量的抗生素，它们都改变了微生物群系的组成。
       但是细菌的功能是否也被抗生素改变了？回答依然是肯定的。你吃进去的大多数食物在小肠里被消化吸收，到达大肠的残余食物基本上都难以消化。但是在这里，细菌可以帮你一把。要知道，大肠里的某些细菌可以消化这些物质，并分泌出短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFA),后者可以被结肠吸收。这些短链脂肪酸相当于每日膳食里5%〜 15%的能量。如果你体内的微生物从这些“难以消化”的食物里汲取能量的效率更高，那么，你将会得到更好的营养， 可能也会更胖。
我们测量了盲肠里短链脂肪酸的浓度。结果发现，亚临 床剂量抗生素处理小鼠中的浓度显著高于对照组的浓度。这 意味着亚临床剂量抗生素处理小鼠在早期组织发育的时候， 从它们体内的微生物那里获得了更多的能量。
       下一步我们研究的是肝脏身体里最重要的代谢器官。它将肠道吸收的物质，包括短链脂肪酸，转化成有用的产物，包括蛋白质、用于提供能量的糖类和淀粉类，以及用于储存能量的脂肪。我们比较了亚临床剂量抗生素处理小鼠与对照组小鼠肝脏里的基因表达水平。事实如我们所料一亚临床剂量抗生素处理小鼠的肝脏上调了一些基因的表达， 包括脂肪合成基因以及将脂肪转运至外周组织所需的基因——肥胖动物里肥嘟嘟的赘肉就是储藏在外周组织的脂肪。我们知道亚临床剂量抗生素处理小鼠积累了更多的脂肪，而它们不是凭空产生的。肝脏填补了这个理解上的空 白——它是获取能量的肠道与储存脂肪的组织之间的战略枢纽。

网络转载《消失的微生物》作者马丁•布莱泽。