我没有放弃，而是继续求索。我们是否可以在其他不同的人群里验证我们的假说呢？如果我们的发现确实是真的，那么它们应该是可重复的。我想到了之前进行的一项大规模研究，称为第三次国家健康与营养诊断调查计划(The Third National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES三号计划)。该研究筛选了两万民众作为全美国人口的代表，分别在1988年和1994年进行了一系列健康检查。
      血液测试结果依然保留着，其中包括受试者的幽门螺杆菌水平。2006年，在我的办公室里，我向陈虞博士，纽约大学的一位年轻的流行病专家，提议我们用这些数据来检验“幽门螺杆菌与哮喘之间负相关”的假说。她答应了，并从 NHANES三号计划7600多人的病史当中找到了哮喘病与幽门螺杆菌相关的记录。之前，琼的研究涉及了500多人，从研究的角度讲，已经不小了。但是NHANES三号研究是之前的15倍之多。
      2006年5月5号，陈虞给我发了封电子邮件：“我对 NHANES的数据进行了一些分析……”她写道，“……结果有点奇怪”当时我正要去赶一趟飞往芝加哥的航班，所以我马上合上电脑塞进包里就启程了。几个小时之后，在安静的机舱内，我重新打开了电脑。结果非常清楚：陈虞的工作非常漂亮，她的研究表明，在NHANES三号数据里幽门螺杆菌与哮喘之间确实存在负相关。而且在cagA阳性菌株里的效果更加显著。事实上，它们之间的差异也接近40%,这与琼的研究发现几乎一致。
      这是第二次大规模的独立单盲实验，而且与第一次的结果几乎完全一致。这无法用随机事件解释。虽然还有其他方面的事情需要考虑，而且这些数据并没有揭示其中的因果关联，但是在那一刻，飞机平稳地飞行，引擎隐隐地作响，邻座安静地打盹，而我的内心是止不住的狂喜：那一刻，我知道这个假说是正确的！这感觉就像经历了千辛万苦的攀登终于登上了峰顶一 这是一次刻骨铭心的高峰体验。
      陈虞的研究也发现了更多的细节。所有的负相关都在15 岁以下的孩子身上出现。这种相关性仅在儿童期发作的哮喘里出现，在成人阶段发作的哮喘里却没有。虽然哮喘的病例自第二次世界大战以来有所增加，但是它主要的增长来自儿童。在发达国家里，无论是城市还是乡村的儿童都受到了影响，但是贫穷人家的孩子受的影响更大。有许多理论来解释这种现象，其中一个流行的理论认为，贫穷人家的儿童更经常接触蟑螂或其他昆虫，因而诱发了哮喘。但是，不是所有接触过蟑螂的儿童都患上了哮喘，而且，许多身患哮喘的儿童压根儿就没见过蟑螂的模样。对我来说，人在接触蟑螂之后出现过敏及喘鸣不难理解。问题在于，为什么有些儿童在接触蟬螂之后安然无恙，而有些儿童却患上了疾病？
      NHANES三号计划的记录里同样包含了花粉症（又称过敏性鼻炎）的数据。在这里，我们再一次只在儿童身上发现了负相关，而且发现cagA阳性菌株的作用更加明显。这项工作提供的证据表明，儿童胃里的幽门螺杆菌可能保护他们不得花粉症。如同哮喘一样，花粉症在儿童体内出现得越来越频繁，而这一切都伴随着幽门螺杆菌的消失。NHANES三号计划是一个资源宝库（我们纳的税毕竟没有白费）。陈虞得以将幽门螺杆菌的信息与2400多人的皮 肤过敏测试的结果联系起来。所有6项过敏测试研究均表明，过敏与幽门螺杆菌呈负相关，其中4项（豚草、黑麦、 蓟草、链格孢真菌）的差异具有统计上的显著性。如同在哮喘和花粉症中见到的那样，携带幽门螺杆菌的人更少发生皮肤过敏。必须澄清一点，我并没有暗示幽门螺杆菌与这些过敏有任何直接关联。但是，幽门螺杆菌似乎对免疫具有广泛的作用，它们可以关闭人们的某些过敏反应。
      这些额外的发现非常重要，三种不同但彼此相关的疾 病——哮喘、花粉症、皮肤过敏，与幽门螺杆菌都存在负相关。它们也在更大的样本中支持了我们的假说。陈虞和我又进行了另一项大规模研究。我们对参与了1999年NHANES 计划但是在十年之后的研究进行了分析，结果依然吻合。在科学研究中，单一的研究往往不足以证实一个论点，多项研究都得出了一致的结论才更有说服力。由于哮喘与胃食管反流疾病的关系，我也着手研究前 者。我曾经也相信胃食管反流导致哮喘是由于胃酸、胆汁或 其他刺激性物质接触了食管下部，并经食管上涌到气管。但是这个理论没有解释花粉症或皮肤过敏，显然，它们与食管没什么关系。考虑到这些疾病都是免疫失调综合征，问题于是变成了：幽门螺杆菌是否会影响免疫系统？更进一步的问题是：胃部的细菌如何影响了人的免疫水平？
      最终，我的结论可以追溯到罗宾•沃伦最初的观察：胃炎患者的胃壁里积累了大量的炎症细胞与免疫细胞。问题在于，哪种胃壁是正常的呢？是没有幽门螺杆菌，只有少数免疫细胞（没有胃炎）的现代胃壁，还是有幽门螺杆菌和大量免疫细胞（有胃炎）的远古胃壁呢？如同肠道，你的胃壁里含有多种参与免疫反应的细胞。其中有白细胞，有些可以抵御感染，有些则起着调控免疫的作用。你的胃里还有所谓的树突状细胞，它们的胞体有着长长的延伸部位，可以感受到附近的细菌并对它们做出反应。当这些树突状细胞被细菌或者其分泌物激活时，它们会拉响警报，告知你体内维持治安的关键细胞——淋巴细胞和白细胞。
      淋巴细胞以多种方式提高了我们的免疫力。它们同样具 有“智能”，因为它们具有记忆力。我们每个人都有大量记忆细胞，如同一支军队，它们往往会记住某一次感染事件中的某些化学信息，比如前一次感染细菌的细胞壁成分。这些记忆使得你的身体可以尽快对危险做岀反应，当同样的危险再次出现，可以聚集起更大的力量予以反击。每一次儿童的喉咙受到链球菌感染，他们的身体对细菌成分会获得更多的记忆，最终身体对它们完全免疫，即使再次遇到它们，也不会有任何的不适。疫苗及加强疫苗正是利用了“免疫记忆”的能力为我们提供了强大的免疫力。
      因此就不难理解，你的消化道里，从最上端到最下端, 到处是可以感知细菌的树突状细胞和对细菌做出反应的淋巴细胞。这些“防守队员”对人体内正常的微生物居民和不受欢迎的入侵者都会做出反应，但反应不尽相同。淋巴细胞会记住常见的可疑细菌，并予以围堵打击，它们也会区分哪些细菌需要温柔对待。
      你的胃壁里同样有自己的淋巴细胞：B细胞可以产生抗 体.T细胞可以整体指挥完整的免疫反应。但是，正如你的肱二头肌收缩的时候、肱三头肌就舒张，不同的免疫细胞可能会具有截然相反的功能。它们可能起到激活作用，也可能起到抑制作用。有些T细胞主要引起炎症反应，而另外一些，被称为调节性T细胞，则发挥调节或者抑制炎症反应的作用。我们并不希望任何微小的冲突都升级成为全面的战役——那样对我们自己的破坏性也太大。我们需要一支警力来调控军队，就像军事警察维持部队里的秩序那样。这正是调节性T细施的一项功能，它和激活性T细胞分布在胃壁里。一旦幽门螺杆菌在人体内定居，胃壁里的淋巴细胞自然会对它们做出反应——这正是病理学家发现“胃炎”的证据。与不含幽门螺杆菌的胃相比，含有幽门螺杆菌的胃里有着更多的淋巴细胞，以及更多的调节性T细胞。它们在那里做着它们的工作——精确地调控着免疫反应。
      因此，病理学家观察到的胃炎并不总是坏事，这算得上是“范式转移"(paradigm shift).我相信，正是栖息在胃部的调节性T细胞帮助人体免受哮喘或过敏症的困扰。病理学家及医生需要意识到胃部的“炎症反应”是正常的。它当然会给我们带来胃溃疡或胃癌，但是它也有生物学上的好处。关于后者.我们最近才认识到。
      在瑞士，由安妮-马勒博士(Dr. Anne Mueller)领衔的研究小组通过小鼠实验，试图理解幽门螺杆菌引起的免疫反应所具有的重要性。他们的工作表明幽门螺杆菌对哮喘具有抑制作用。马勒和她的同事们通过向肺里喷洒气雾型过敏原引发小鼠中的哮喘症。他们发现，如果小鼠携带有幽门螺杆菌，它们对过敏的反应会有所减轻。只有活的幽门螺杆菌才具有这种保护作用，给小鼠摄入灭活的细菌则没有这种益处。此外，在幼年阶段感染了幽门螺杆菌的小鼠比成年阶段才受其感染的小鼠受到的保护作用更强。这些发现与人类中的流行病学观察一致。它们表明，大多数幽门螺杆菌引起的、使宿主免患哮喘的保护作用发生在生命早期。
      马勒小组后续的小鼠实验表明，幽门螺杆菌与胃壁内的树突状细胞相互作用，引起免疫系统派遣出调节性T细胞，于是改变了免疫系统的功能。幽门螺杆菌是何等的狡猾！调节性T细胞可以抑制免疫系统的反应，使得这些细菌免遭清洗。但是对我们来说，它同时也抑制了过敏反应，正如马和她的同事在小鼠实验中发现的那样。
      虽然这个理论目前鲜有人知，但是它完全符合演化理论与生理学的道理。此外，流行病学、细胞组织学的实验提供了一致的证据：幽门螺杆菌激活的免疫细胞可以抑制哮喘。另外，幽门螺杆菌与蟑螂或者豚草并没有什么关联。实际上，在早期生活中接触到的这些细菌可以帮助免疫系统认识它们，以后再次遇到它们的时候不至于引发过敏反应。而且，这种关系可能不只局限于幽门螺杆菌，其他的细菌可能也在消失，同时消失的还有依赖于它们的免疫细胞。幽门螺杆菌可能是那只领头羊，甚至可能是一切疾病的罪魁祸首。 我们目前尚不清楚真相到底是什么，不过我们可以确定的是，这些世代传承的寄居者正在迅速消失，这也许足以解释越来越多的哮喘病。

网络转载《消失的微生物》作者马丁•布莱泽。