消失的微生物 第五章灵丹妙药第二节
发布人：奥姆龙 时间：2020-10-28 阅读：1711
第五章灵丹妙药
第二节
时光如白驹过隙。1992年5月，我应邀在一个感染性疾病学术会议上作报告。这次学术会议的重点在于探讨我们对 感染性疾病的理解与治疗方面取得的进展。我报告的内容是 我们如何将新发现的幽门螺杆菌与胃癌这种常见但难以治疗 的恶性肿瘤联系起来。我们认为，幽门螺杆菌是一种新的病 原体。人们对此很有兴趣，想要了解更多进展。
这次会议在耶鲁大学举行——50年前，美国的第一例 青霉素临床应用就发生在这里。大会主持人一开场就回顾了 当年第一位接受青霉素治疗的病人的故事，她的名字叫安 妮•米勒(Anne Miller)。1942年，这位33岁的护士在流产之后重病缠身——她高热达到了 41.6°C,神志不清，浑身 上下都是链球菌感染的症状，这种状态已持续了近一个月。 她得的是产褥热(childbirth fever),医生称之为“产妇感染”(puerperal pesis)。这是一种臭名昭著的疾病，夺走的往往是流产或分娩之后年轻女性的生命。米勒女士的意识时有 时无，濒临死亡边缘。但是幸运女神眷顾了她，她的医生竟弄到了一点青霉 素——是世界上第一批量产的青霉素，产量极微，有市无价。药物先被紧急空运到康涅狄格州，当地州警再马不停蹄地送到耶鲁的纽黑文医院，米勒女士在病榻上接受了青霉素治疗。几个小时后她的状况就开始好转一一高热退了，神志清 醒了，也可以进食了。不到一个月，她就完全康复了。这是 科学的奇迹！而带来这奇迹的正是那通过静脉注射进米勒女 士身体的5. 5克青霉素——只有一茶匙那么多。当时青霉素 极为短缺，因此人们将她的尿液收集起来运回至新泽西州的 默克医药公司。医药公司从尿液中提纯出残留的青霉素，再 供其他病人使用。
随着主持人回顾这充满戏剧性的故事，讲述青霉素救命 的细节，听众都屏住了呼吸，会场里真是静得连一枚针掉到 地上都听得到。然后，主持人顿了一顿，说道：“现在，有 请这位病人起立。”我四下张望。在第三排，一位娇小而优雅的老太太站了 起来。她满头银发，神采奕奕地环顾会场，向在场的人致意。她就是安妮•米勒，已经83岁了，正是青霉素创造的奇迹延续了她50年的生命。时至今日我依然记得她腼腆的 笑容。她又活了 7年才去世，享年90岁。当青霉素挽救了安妮-米勒的生命的时候，医学界才刚刚开始了解如何克服细菌感染。当时，无论身体的哪个部位出现感染——肺炎、脑膜炎、溃疡、尿道感染、骨骼感染、 耳鼻喉部的感染，医生使用的依然是传统的治疗方法。这些方法的效果微乎其微，甚至可疑。当乔治.华盛顿患上咽喉感染的时候，他的医生对他使用了放血疗法。当时的医生对这一治疗手段深信不疑，但事实上它可能加速了总统先生的 逝世。但直到20世纪，仍然有人在使用放血疗法。有些治疗手段收效甚微，而许多专利药物的副作用甚至 比它要治疗的疾病本身更加糟糕。一些药物含有大量的砷。 即使外科手术技术取得了进步，感染仍然经常困扰着人们， 甚至可能使得本可成功的手术前功尽弃。倘若运气不好，一 个移除嵌甲的小手术可能使得脚部感染，继而不得不切除整 只脚。若是心脏瓣膜受到感染呢？死亡率是百分之百,比癌 症更危险。
在美国南北战争期间，伤寒与痢疾比子弹夺走了更多士 兵的性命，没有人能逃过疾病的折磨。加利福尼亚州州长的 儿子小利兰・斯坦福(Leland Stanford Jr.)也是因为伤寒死在了意大利，年仅15岁。斯坦福大学正是因他而得名。 第一次世界大战期间，痢疾与伤寒比战争本身引起的死亡更多。在1918年和1919年，西班牙大流感在全球蔓延，感染 了 5亿人，将近占世界总人口的1/4,死亡2000万〜4000 万人，其中大多死于细菌性肺炎引起的并发症。
在19世纪末20世纪初，科学家们加足马力对抗感染性 疾病。他们的指导方针是“病菌理论”，该理论认为许多疾 病都是由微生物，特别是细菌的存在及其活动引起的。
“病菌理论”的提出要归功于一批杰出的科学家，他们 作为各自领域的翘楚，为我们开辟了道路。1857年，法国化学家路易斯・巴斯德(Louis Pasteur)通过实验表明，发酵及腐败都是由浮在空气里不可见的生物体导致的。他证明了肉的腐败是由微生物引起的，而且疾病的发生也可以用病菌在人体内的增殖来解释。匈牙利医生伊格纳兹-塞麦尔维 斯(Ignatz Semmelweis)发现彻底洗手可以显著降低产褥热引起的死亡。英国医生约瑟夫-利斯特(Joseph Lister)引入了新的卫生准则，彻底改变了外科手术操作。受巴斯德的 启发，他将伤口敷料浸入苯酚(煤焦油的一种成分，有消毒作用)，然后敷于伤口，促进愈合。罗伯特•科赫(Robert Koch), 一位德国医生，发展出了一套方法来确证特定的微生物是否导致了特定的疾病一一这一套标准如今被称为科赫法则。他同时也开发出了细菌染色的方法，使得我们可以在显微镜下观察到细菌。不过，尽管病菌理论加深了我们对疾病的理解，并使得 我们改善了医疗卫生条件，但它并没有改变治疗方法本身： 发现并培养细菌容易，消灭它们却是难上加难。另外一位先 驱，保罗•埃利希(Paul Ehrlich)出现了。他曾在科赫的细菌实验室工作过，研究方向是从染料、毒药及重金属里寻找“灵丹妙药”——它们可以针对性地将细菌染色，附着在细菌上从而杀死它们。但是没有人想过，看一看大自然里的生命体是如何抵御 病原体的。不过，我们不能对前人过于苛责，我们也不过到 了今天才认识到微生物世界的浩瀚。正是在科学界普遍秉持着“病菌理论”观念的大背景下，亚历山大•弗莱明(Alexander Fleming) 一位来自苏格兰的绅士——在伦敦的圣•玛丽医院工作期间做出了一项改变世界的发现。跟他的许多同辈一样，他也在寻找可以消灭细菌的方式。当时通行的实验操作是这样的：将果冻模样的培养基(由琼脂和加热过的血液组成)倒入圆形扁平的透明盘子里-即平板(petri dish)——然后接种进细菌。 这些肉眼看不到的细菌可以利用培养基中的营养物质生长，不断分裂增殖，最终，数百万个细菌聚成一团就形成了可见的菌落。将平板置于温箱中培养过夜后，便可以得到巨大 的、清晰可见的菌落。弗莱明打算利用取自白细胞或唾液的酶类杀死这些细菌。
1928年8月，弗莱明休假去了法国，9月初当他重新回到实验室的时候，发现有几块接种了金黄色葡萄球菌的平板忘记丢掉了。在他离开的一个月里，这些平板一直放在实验 台上。当弗莱明处理这些平板的时候，其中一块引起了他的 注意。这块平板上面有一块蓝绿色绒毛状的斑点，他认得这 些是常见的青霉菌（Penic沮ium）。金黄色葡萄球菌在整个 平板上都茂盛地生长，形成层层叠叠的金色菌苔，但是他注 意到这些菌苔在青霉旁边却消失了，出现了一圈透明带- 青霉周边似乎有什么东西抑制了金黄色葡萄球菌的生长。弗莱明毕竟训练有素，马上意识到发生了什么——青 霉，作为同样可以在琼脂上生长的真菌，产生了某种物质扩散到琼脂里，进而杀死了金黄色葡萄球菌。这种物质，即第一种鉴定出来的真正的抗生素，以焦土策略彻底清除了细菌。它的作用效果类似于几年前弗莱明从唾液中分离到的溶菌酶，因此他认为“青霉汁液”中包含了一种酶（类似于溶菌酶）。虽然后来人们了解到这种物质并不是酶，不过，毫无疑问，“青霉汁液"可以破坏细菌合成细胞壁，使它们裂解死亡。
这种神奇的青霉被鉴定为特异青霉菌（Penicilliumno- taturn）。事实上，青霉菌的抗细菌效果自从17世纪就为人所知，只是弗莱明或者他同时代的医生们对此不知情罢了。 古埃及人、中国古代的人以及中美洲的印第安人都曾使用霉菌来治疗受感染的伤口。不过，正是弗莱明作为一名科学家经受的训练使得他将民间验方中的真菌带到了科学的聚光灯之下。
在接下来的数月里，弗莱明在从青霉的培养液里过滤分 离得到了一种富含抗菌活性的液体成分——他称之为青霉素。但是要想得到大量的青霉素还有许多困难要克服，并非所有的特异青霉菌都能产生青霉素。弗莱明的幸运之处在于落在他平板上的霉菌刚好产生青霉素.但是这种青霉也有一系列问题，包括产率低、不稳定、易分解、见效慢。苦于无法找到在医学中应用青霉素的好办法，弗莱明放弃了。论文发表之后，他在几个病人身上尝试使用了原始提取出来的青霉素，但没有观察到明显的疗效。最后，他的结论是这个发现没有实际用途。
不过，有人留意到这项工作了。几年之后，一位在德国 法本公司（L G. Farben,制造阿司匹林及印纺染料的化工巨头）工作的化学家试图寻找可以抑制细菌生长的染料，却失败了。1932年，格哈德•杜马克（Gerhard Domagk）发现红色染料（称为Prontosil）可以治疗链球菌感染。很快， 其他科学家就鉴定出了其中的有效成分，原来是一种1908 年就被人工合成出来的物质——磺胺。第一种“灵丹妙药” 由此发现！接下来，人们陆续合成出了一系列磺胺类物质， 它们都可以持续、稳定地杀菌，并且对人体没有太大的毒副作用。在接下来的数年里，医生开始用磺胺类药物治疗感染。但是它们的杀菌范围非常有限。这些药物不错，但是还不够好。
随着第二次世界大战爆发，抗菌药物的需求量激增。成 千上万的士兵死于战场创伤、肺炎并发症，或者腹部、尿道 及皮肤感染。1940年，牛津大学病理学系的霍华德•弗洛里(Howard Florey)及厄恩斯特•钱恩(Ernst Chain)带领一个研究小组把弗莱明发现的青霉素重新找了出来，打算用新的方式大量生产它。彼时的伦敦正受空袭，他们于是带着项目来到了纽约，在洛克菲勒基金会的介绍之下接洽了当地的好几个医药公司。然而，该项目没有得到大公司的青睐，因为当时青霉素研发还处于初期阶段，最好的产率还不到每毫升4个单位——与实际所需相比只是杯水车薪。于是，英国的科学家们带着他们的项目来到了位于美国伊利诺伊州的皮奥里亚。在那里，北方实验室(Northern Regional Research Laboratory)新成立的发酵部门正在策划 研究霉菌的代谢(发酵)来寻找新的发酵用微生物。他们的工作人员很有经验，而且也收藏了大量的霉菌，但是其中可以产生青霉素的霉菌寥寥无几，仅有的几个产率也很低。因此他们广下英雄帖，搜集来自各处的霉菌样品——土壤、发霉的粮食、水果及蔬菜。他们特地雇佣了一位妇女去皮奥里亚的菜市场、面包房及奶酪店收集各种蓝绿霉菌的样品。她的工作做得非常出色，以至于人们尊称她为“霉菌玛丽”。 最后，一位家庭主妇送来的一个发霉的哈密瓜改变了历史。 从中分离到的一株霉菌可以产生每毫升250个单位的青霉素，其中一株突变体的产量甚至高达每毫升5万个单位。今天世界上所有的产青霉素菌株都是1943年分离到的这株霉菌的后代。
科学家们终于摸索出了从这种更强大的霉菌中大量生产 青霉素的办法。后来，药物巨头辉瑞公司发现可以利用糖蜜 大量培养青霉菌。等到1944年6月诺曼底登陆的时候，青霉素的产量已经达到了每月1000亿个单位。
网络转载《消失的微生物》作者马丁•布莱泽。